药物稳定性试验统计分析方法

发布 2019-05-30 10:24:37 阅读 6408

用时间与y、y'、y'-z、y'+z作图,得图12-6,从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交,自交点作垂线于时间轴相交处,即为有效期,本例有效期为25.5个月。

图12-6 药品产品有效期估算图。

六、经典恒温法。

前述实验方法主要用于新药申请,但在实际研究工作中,也可考虑采用经典恒温法,特别对水溶液的药物制剂,**结果有一定的参考价值。

经典恒温法的理论依据是前述arrhenius的指数定律k=ae-e/rt,其对数形式为。

以logk对1/t作图得一直线,此图称arrhenius图,直线斜率为-e/(2.303r),由此可计算出活化能e。若将直线外推至室温,就可求出室温时的速度常数(k25)。

由k25可求出分解10%所需的时间(即t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

实验设计时,除了首先确定含量测定方法外,还要进行预试,以便对该药的稳定性有一个基本的了解,然后设计实验温度与取样时间。计划好后,将样品放入各种不同温度的恒温水浴中,定时取样测定其浓度(或含量),求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图,以判断反应级数。

若以logc对t作图得一直线,则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数,然后按前述方法求出活化能和t0.9。

要想得到预期的结果,除了精心设计实验外,很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数(如反应级数、k、e、t1/2)的计算,有**法和统计学方法,后一种方法比较准确、合理,故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。

例如某药物制剂,在℃四个温度下进行加速实验,测得各个时间的浓度,确定为一级反应,用线性回归法求出各温度的速度常数,结果见表12-6。

表12-6 动力学数据表。

将上述数据(logk对1/t)进行一元线性回归,得回归方程:

logk=-47.65.98/t+10.64

e=-(4765.98)×2.303×8.319

91309.77(j/mol)=91.31(kj/mol)

除经典恒温法外,还有线性变温法,q10法,活化能估算法等,在研究工作中,有时可以应用。